Các hướng tiếp cận khác trong điều trị bệnh β-Thalassaemia
ngày nay không có phương pháp nào điều trị những bệnh lý hemoglobin nặng tốt hơn ghép tủy - tuy nhiên sự chọn lựa này chỉ đáp ứng được với một phần nhỏ bệnh nhân có tủy ghép hợp và đang trong tình trạng lâm sàng tốt. Một phương pháp hứa khác là điều trị nhằm vào hoàn thiện chuỗi globin bị mất thăng bằng trong bệnh β-thalassemia, bằng cách tái kích hoạt gen sinh sản globin bào thai
Sự điều hòa hemoglobin bào thai
Hemoglobin bào thai là một chuỗi globin không α chiếm ưu thế ở người đến 6 tháng tuổi, khi đó hemoglobin bào thai sẽ bị ức chế và sự sản xuất chuỗi β-globin sẽ tăng lên. Mô hình này xảy ra thông thường ngay cả khi gen bị đột biến như trong bệnh β-thalassemia.
Những bệnh nhân β-thalassemia nào vẫn còn sinh sản tiếp chuyện globin bào thai, như ở những bệnh nhân tồn tại hemoglobin bào thai di truyền sẽ ít bị mất cân bằng chuỗi globin hơn và thiếu máu ít nặng hơn.
Liệu pháp kích thích globin bào thai bởi thế sẽ có hiệu quả ở nhiều bệnh nhân, ngay cả bệnh nhân lệ thuộc truyền máu.
Hiện tại vài phương pháp được đề nghị nhằm điều chỉnh hoặc điều hòa bệnh lý gốc của thalassemia.
Thuốc độc tế bào
Các quan sát cho thấy khi tủy xương bị ức chế sau dùng thuốc gây độc tế bào thì gây nên sự tái tổng hợp hemoglobin bào thai, là một phản ứng trong suốt thời đoạn bình phục. Điều này cho thấy vai trò của thuốc gây độc tế bào trong điều trị bệnh lý hemoglobin nặng. Một số thuốc độc tế bào ảnh hưởng lên quá trình tạo hồng cầu, kích thích gen của chuỗi γ-globin bào thai hoạt động làm tăng số lượng hồng huyết cầu có chứa HbF (hồng cầu HbF) đã được khám phá cách đây 20-25 năm (Pace và Zei, 2006; Fathallah và Atweh, 2006; Gambari và Fibach, 2007)
Thuốc khử methyl 5-azacytidine và decitabine đã được dùng ở một số bệnh nhân β-thalassemia mang lại đáp ứng tốt, tăng mức Hb làng nhàng 2,5g/dl trên ngưỡng bình thường và làm tăng thời kì sống ở bệnh nhân tuổi cuối (Lowrey, 1993; Dunbar, 1989; Ley, 1982). Khả năng gây đột biến và cấu trúc không ổn định của 5-azacytidine đã hạn chế nghiên cứu của thuốc. dùng liều cao hơn decitabine đường uống cho hiệu quả ở khỉ đầu chó (Lavelle, 2006), và những nghiên cứu đang được lên kế hoạch ở một số bệnh nhân được tuyển lựa.
Hydroxyurea đã được nghiên cứu ở bệnh nhân β-thalassemia/HbE cho đáp ứng thấp nhưng làm giảm ly máu (Fucharoen,1996; Zeng, 1995). Hydroxyurea ít có tác dụng ở bệnh nhân thalassemia thể trung gian hơn so với bệnh hồng huyết cầu hình liềm, làm giảm số lần cơn đau kịch phát và các chỉ số chung về sức khỏe cải thiện. Hiệu quả ít hơn ở bệnh nhân thalassemia có nhẽ do tác dụng lên sự ổn định tế bào của hydroxyurea bị giới hạn trong bệnh này.
Những tác nhân điều trị khác Erythropoietin làm tăng nồng độ Hb lên ở bệnh nhân thalassemia thể trung gian, ở một số trường hợp bệnh nhi đáp ứng tốt có thể không cần truyền máu. Erythropoietin thành ra đặc biệt bổ ích ở bệnh nhân có mức erythropoietin nội sinh thấp tương đối so với chừng độ thiếu máu (Bourantas, 1997; Nisli, 1996,1997; Rachmilevitz, 1998; Singer, 2003). Erythropoietin làm tăng đời sống của hồng huyết cầu và chống lại quá trình chết tế bào (apoptosis) do lắng đọng chuỗi α-globin dư lên hồng cầu trong bệnh β-thalassemia (tổng quan Silva, 1996; Perrine, 2005).
Các dẫn xuất của acid béo chuỗi ngắn
Dẫn xuất acid béo chuỗi ngắn kích hoạt gen khởi động tổng hợp globin bào thai, dẫn tới tăng tổng hợp mRNA gấp 2-6 lần ở một số bệnh nhân, đặc biệt ở bệnh nhân có chí ít một đột biến β 0 thalassemia và mức erythropoietin 140 mU/ml (Collins, 1995; Perrine, 2005). Mức độc tính có thể chấp thuận được kèm với hiệu quả tiềm năng của thuốc khiến cho các dẫn xuất của acid béo chuỗi ngắn trở nên loại thuốc dùng điều trị lâu dài.
Vài nghiên cứu ban đầu dùng butyrate tĩnh mạch và hợp chất phenylbutyrate uống cho thấy tăng nồng độ Hb bào thai và Hb toàn phần ở bệnh nhân thalassemia thể trung gian, trong khi một số ít bệnh nhân thalassemia thể nặng lệ thuộc truyền máu trước đây thì có thể duy trì được tình trạng điều trị tại nhà mà không truyền máu trong 5-7 năm. Isobutyramide tăng tạo globin bào thai và giảm nhu cầu truyền máu ở thalassemia thể trung gian và nặng (Cappellini, 2000; Reich, 2000).
Hợp chất hiệu quả nhất từ trước đến nay là arginine butyrate, dù rằng chúng có bất lợi là phải dùng đường truyền tĩnh mạch do tính chuyển hóa nhanh. Những dẫn xuất dùng bằng đường uống có thể tồn tại nhiều giờ sau khi dùng một liều và chúng cũng có tác dụng kích thích tạo và kéo dài đời sống hồng huyết cầu, tương tự như erythropoietin, sẽ được đưa vào thí nghiệm lâm sàng sớm (như sodium 2,2-dimethybutyrate) (Boosalis, 2001; tổng quan Perrine, 2005). Những dẫn xuất của acid hydroxamic có hoạt tính mạnh ở chuột chuyển gen được chọn để nghiên cứu (Cao, 2005).
Cơ chế bằng cách nào các acid béo chuỗi ngắn kích thích sự sản xuất γ-globin đang được làm sáng tỏ. Một vài dẫn xuất mới thay thế phức hợp gen ức chế và gây ra quá trình acetyl hóa đặc biệt đối với gen khởi động của globin bào thai (Mankidy và cs., 2006).
Phenylbutyrate và butyrate gây tăng acetyl hóa tuốt histone, mà quá trình này làm ức chế sự tăng sinh tế bào, và gây sản xuất ngược lại trong bệnh thalassemia, do đó đòi hỏi xúc tiếp có giới hạn (điều trị từng đợt). Butyrates kích thích sản xuất globin bào thai ở gần hai phần ba bệnh nhân với những đột biến phân tử khác nhau và làm tăng mức Hb làng nhàng từ 2-3 g/dl khi được sử dụng từng đợt để tránh tác dụng ức chế sự tăng sinh (tổng quan Perrine, 2005). Đáp ứng điều trị của từng loại thuốc bị ảnh hưởng đáng kể vì sự khác nhau về cơ chế của thuốc, điều này cũng xảy ra đối với những thể bệnh thalassemia khác nhau. Những thuốc đời mới làm tăng đời sống hồng cầu và có thể được sử dụng hàng ngày cho hiệu quả đáng kể hơn so với những thuốc thế hệ đầu.
Liệu pháp phối hợp mặc dù phương pháp kích thích sinh sản hemoglobin bào thai bằng thuốc ở bệnh nhân thalassemia lệ thuộc truyền máu đòi hỏi khả năng kích thích tạo globin bào thai, việc giảm truyền máu sẽ cho phép tái hiện hồng cầu của bệnh nhân, nồng độ erythropoietin đủ cao sẽ làm tăng đời sống của hồng huyết cầu và tăng dùng sắt để tạo máu. Hy vọng rằng một số thuốc nếu được phối hợp hay dùng theo một công thức hạp sẽ mang lại hiệu quả hỗ trợ ngay cả đối với bệnh nhân nặng lệ thuộc truyền máu. tỉ dụ thuốc khử methyl và butyrate có tác dụng hiệp lực cao hơn nhiều so với các hiệu ứng phụ trong các nghiên cứu thực nghiệm (Constantoulakis, 1989). Những kết hợp như thế có tác dụng tiệt đối với bệnh nhân với các thể bệnh khác nhau.
Tiến tới định hướng kết hợp trong điều trị thalassemia có thể dựa vào mức HbF căn bản, Hb toàn phần và nồng độ EFO (tổng quan Perrine, 2005). Cần thiết kế các thí nghiệm lâm sàng để tìm ra các công thức kết hợp thuốc tối ưu cho từng nhóm bệnh khác nhau.
Hanya blogger biasa yang suka berkelana di dunia maya mencari seonggok informasi yang kiranya dapat berguna untuk dirinya. Terimakasih telah membacanya.
