Sống sót qua Covid-19 bằng Heparin?
Hugo ten Cate, M.D.,Ph.D
( N Engl J Med 385;9 nejm.org August 26, 2021. DOI: 10.1056/NEJMe2111151 )
Bệnh nhân nhập viện do Covid-19 có nguy cơ cao xuất hiện huyết khối, đặc biệt là thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE). Trong một phân tách gộp gồm 66 nghiên cứu, tần suất VTE ở bệnh nhân Covid-19 là 14,1%, với tỉ lệ mới mắc cao nhất là 22,7% ở bệnh nhân nhập khoa hồi sức (ICU) 1 . Tình trạng tăng đông toàn thân là một đặc trưng của Covid-19 và các nghiên cứu trước tiên cũng cho thấy có mối can hệ giữa nồng độ D-dimer huyết tương với tỉ lệ sống còn 2 . Những dữ liệu này đã thúc đẩy sự dạo một phương thức ngừa huyết khối tốt hơn cho bệnh nhân khi các nghiên cứu nhận thấy rằng VTE vẫn xuất hiện với tần suất cao ở bệnh nhân đã được dùng kháng đông đề phòng chuẩn, cốt yếu bằng heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH). cho nên, một câu hỏi nổi lên: Liệu các liều chống đông cao hơn có đích thực hiệu quả hơn mà vẫn an toàn?
Trong số 75 thể nghiệm lâm sàng đã được đăng ký, sử dụng các chiến lược chống đông khác nhau với những tác nhân chống đông khác nhau ở bệnh nhân Covid-19, thì heparin hoặc LMWH chiếm ưu thế 3 . thí điểm INSPIRATION, so sánh liều LMWH trung gian với liều dự phòng chuẩn ở 562 bệnh nhân được điều trị ở ICU, không phát hiện được sự khác biệt nào về kết cuộc chính (VTE cấp, huyết khối động mạch, tỉ lệ phải tương trợ điều trị bằng ECMO hay tử vong) nhưng lại cho thấy nhóm điều trị liều trung gian có tỉ lệ chảy máu cao hơn 4 . Trong một bài báo chưa chính thức, các tác giả cũng đã vắng số liệu của thí điểm RAPID. thí điểm này so sánh heparin liều điều trị với heparin liều phòng ngừa ở 465 bệnh nhân không thuộc nhóm nặng và cũng không tìm thấy sự khác biệt nào về các kết cuộc chính (tỉ lệ nhập ICU, thông khí cơ học lấn chiếm và không lấn chiếm, tử vong) tuy nhiên nhóm bệnh nhân được chống đông liều điều trị có tỉ lệ tử vong ở thời điểm 28 ngày thấp hơn 5 .
Và bây giờ chúng ta có hai công trình trên New England Journal of Medicine phối hợp các thể nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ACTIV-4a, REMAP-CAP và ATTACC 6,7 . Một bài báo tụ tập vào nhóm bệnh nhân nặng và bài kia khảo sát trên nhóm bệnh nhân có chừng độ nặng làng nhàng. Trong hai bài báo này, các tác giả so sánh ích lợi tiềm năng và nguy cơ tiềm tàng của chống đông liều điều trị với heparin hoặc LMWH (LMWH được dùng 90% bệnh nhân ở cả hai nhóm) với điều trị ngừa chống đông chuẩn. Kết quả chính cho thấy heparin hoặc LMWH liều điều trị không cải thiện được kết cục chính là số ngày không tương trợ cơ quan ở nhóm bệnh nhân nặng mà có liên can đến các biến chứng chảy máu quan yếu ( major bleeding ) nhiều hơn so với nhóm điều trị chuẩn (3,8% so với 2,3%). trái lại, ở nhóm bệnh nhân Covid-19 có mức độ nặng làng nhàng thì heparin hoặc LMWH liều điều trị có vẻ làm tăng khả năng sống còn cho đến khi xuất viện và làm giảm nhu cầu tương trợ cơ quan. Tuy nhiên, trong nhóm này, các biến cố chảy máu quan yếu cũng gặp nhiều hơn ở nhóm heparin hoặc LMWH liều điều trị so với phòng ngừa huyết khối chuẩn (1,9% so với 0,9%).
Làm sao chúng ta có thể dung nạp được những kết cục khác nhau ở những dân số nghiên cứu khác nhau như vậy? Một yếu cố có thể là những bệnh nhân nặng, thương tổn gây huyết khối và viêm đã tiến triển quá mức đến độ liều cao của heparin cũng không còn có tác dụng nữa. Ở bệnh nhân Covid-19 nặng, sự hình thành cục huyết khối là hậu quả của một dàn hợp xướng gồm các nhạc công cytokine, bổ thể hoạt hóa, tiểu cầu, các tế bào nội mô, tế bào viêm và các túi vi thể. Sự kết hợp của nhiều yếu tố này cung cấp một bề mặt xúc tác hữu hiệu cho các phản ứng đông máu 8 . Các phức hợp gắn với bề mặt này cùng với thrombin gắn fibrin rất đề kháng với tác động ức chế của antithrombin trong khi antithrombin lại là một đồng nguyên tố chìa khóa của heparin và LMWH. Nếu giả thử rằng những cơ chế như trên ít mạnh mẽ hơn ở các bệnh nhân có mức độ làng nhàng thì chúng ta có thể giảng giải được việc dùng chống đông có tác dụng có lợi ở nhóm bệnh nhân này.
Các nguyên do khác có thể giải thích sự dị biệt trong nghiên cứu có thể liên can đến sự khác nhau về dân số nghiên cứu. Trong khi đa số bệnh nhân nặng được thu nạp từ các trung tâm đang tiến hành thể nghiệm REMAP-CAP ở Vương quốc Anh thì bệnh nhân có mức độ nhàng nhàng được thu nhận cốt yếu từ các thí nghiệm ATTACC và ACTIV-4a ở Hoa Kỳ và Brazil. khác biệt về dân số nghiên cứu không chỉ về mặt địa lý mà còn cả chủng tộc. Mặt khác, phương pháp dự phòng huyết khối chuẩn lại phụ thuộc bào bác sĩ lâm sàng; điều này đưa đến sự hòa trộn dữ liệu của các liều dự phòng quy chuẩn và liều trung gian trong nhóm điều trị. Trong thí nghiệm liên can đến bệnh nhân nặng, có đến 22,4% bệnh nhân trong nhóm liều điều trị không đích thực nhận được liều điều trị trong khi 51,7% ở nhóm chứng lại được sử dụng liều trung gian. Đây là một nhân tố có thể làm loãng đi bất kỳ tác dụng có lợi nào của liệu pháp chống đông liều điều trị. Vấn đề này hình như ít quan yếu ở thể nghiệm trên nhóm bệnh nhân chừng độ làng nhàng, trong đó 20,4% bệnh nhân nhóm liều điều trị không thực thụ nhận được liều điều trị và 26,5% nhóm chứng có được chống đông liều trung gian.
Với những uẩn khúc đã được phân tách ở trên, những kết luận nào có thể được rút ra từ khối dữ liệu hổ lốn như vậy? Thứ nhất, chứng cớ hiện có không ủng hộ việc dùng heparin hay LMWH liều điều trị trong phòng ngừa huyết khối ở bệnh nhân nặng. Các chiến lược chống đông khác hay thậm chí là tiêu sợi huyết có thể cần phải được nghiên cứu. Thứ hai, liệu các thuốc kháng đông ở liều trung gian và liều điều trị có đích thực hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân Covid-19 mức độ làng nhàng vẫn còn là câu hỏi quan yếu cần trả lời.
Cho dù có những tín hiệu có lợi trong dùng chống đông ở nhóm bệnh nhân Covid-19 không nặng thì thầy thuốc phải đối mặt với những vấn đề then chốt can dự đến việc chúng ta chưa có được một cái nhìn thấu triệt về các cơ chế qua đó liều heparin hay LMWH thực thụ có (hoặc thực sự không) có tác dụng bảo vệ. Một câu hỏi khác nữa là liệu nguy cơ chảy máu của từng bệnh nhân cụ thể có cao hơn lợi. mà chống đông mang lại hay không? Như tác giả kí vãng Ed Salzman đã từng kết luận trong buổi rạng đông của những nghiên cứu liên tưởng đến LMWH: “một phát kiến hẹn trong điều trị chống đông tuy nhiên người phán quyết vẫn chưa xuất hiện” 9 .
(Dịch: BS. Lê Minh Khôi – trung tâm Hồi sức Covid-19 – BV Đại học Y Dược TP. HCM)
Reference
Nopp S, Moik F, Jilma B, Pabinger I, Ay C. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost 2020;4:1178-91.
Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China:a retrospective cohort study. Lancet 2020;395:1054-62.
Talasaz AH, Sadeghipour P, Kakavand H, et al. Recent randomized trials of antithrombotic therapy for patients with COVID-19: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2021; 77:1903-21.
Sadeghipour P, Talasaz AH, Rashidi F, et al. Effect of intermediate-dose vs standard-dose prophylactic anticoagulation on thrombotic events, extracorporeal membrane oxygenation treatment, or mortality among patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit: the INSPIRATION randomized clinical trial. JAMA 2021;325:1620-30.
Sholzberg M, Tang GH, Rahhal H, et al. Heparin for moderately ill patients with Covid-19. July 9, 2021 (https:// preprint.
The REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC Investigators. Therapeutic anticoagulation with heparin in critically ill patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;385:777-89.
The ATTACC, ACTIV-4a, and REMAP-CAP Investigators. Therapeutic anticoagulation with heparin in noncritically ill patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;385:790-802.
Iba T, Levy JH, Connors JM, Warkentin TE, Thachil J, Levi M. The unique characteristics of COVID-19 coagulopathy. Crit Care 2020;24:360.
Salzman EW. Low-molecular-weight heparin: is small beautiful? N Engl J Med 1986;315:957-9.
Hanya blogger biasa yang suka berkelana di dunia maya mencari seonggok informasi yang kiranya dapat berguna untuk dirinya. Terimakasih telah membacanya.
