Việc dùng thuốc chống đông Heparin và Corticosteroid Dexamethasone làm phương pháp điều trị nổi bật cho COVID-19
The Use of the Anticoagulant Heparin and Corticosteroid Dexamethasone as Prominent Treatments for COVID-19
, , , , ,
Frontiers in Medicine 1 April 2021 Volume 8 Article 615333
Dịch bởi: BS. Đặng Thanh Tuấn – BV Nhi Đồng 1
tóm tắt
COVID-19 đang lan rộng trên toàn thế giới với tốc độ đáng lo ngại, áp đảo ngành y tế toàn cầu. Việc gắn kết các trường hợp tử vong do biến chứng của bệnh làm trội sự cấp thiết của việc biểu lộ các chiến lược điều trị bằng thuốc hiệu quả cho bệnh nhân nặng. chừng độ nghiêm trọng của COVID-19 liên can đến tăng đông máu và tình trạng viêm trầm trọng hơn, cả hai đều bị ảnh hưởng bởi sự giảm điều hòa ACE2 và sự xuất hiện của cơn bão cytokine. Trong tổng quan này, chúng tôi đàm đạo về khả năng vận dụng của heparin chống đông máu và corticosteroid dexamethasone chống viêm để quản lý bệnh nhân COVID-19 nặng. Tình trạng viêm và đông máu được điều chỉnh có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng heparin và các dẫn xuất của nó. Heparin tăng cường đặc tính chống đông máu của anti-thrombin (AT) và có thể có ích khi kết hợp với thuốc tiêu sợi huyết cho bệnh nhân COVID-19 nặng. Bên cạnh đó, heparin cũng có thể điều chỉnh phản ứng miễn nhiễm, làm giảm viêm qua trung gian TNF-α, làm suy giảm sản xuất và bài xuất IL-6, đồng thời kết liên với protein bổ sung và leukotriene B4 (LTB4). Hơn nữa, heparin có thể trình diễn.# tiềm năng chống SARS-CoV-2 một khi nó có thể tác động đến khả năng lây truyền của virus và làm đổi thay cấu trúc protein SARS-CoV-2 Spike. Một cách tiếp cận khả thi khác là sử dụng glucocorticoid dexamethasone. dù rằng việc dùng glucocorticoid để kiểm soát nhiễm virus còn gây bàn cãi, càng ngày càng có nhiều chứng cớ chứng minh rằng điều trị bằng dexamethasone có khả năng làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân mắc Hội chứng nguy khốn hô hấp cấp tính (ARDS) yêu cầu thở máy lấn chiếm. quan yếu là, dexamethasone có thể gây bất lợi bằng cách làm giảm sự thanh thải của virus và gây tăng đường huyết và giữ natri, do đó có thể gây hại cho bệnh nhân tiểu đường và bệnh nhân tăng huyết áp, hai nhóm nguy cơ COVID-19 chính. Do đó, trong khi khả năng đa mục tiêu của heparin tỏ ra có lợi cho bệnh nhân COVID-19 nặng, dexamethasone nên được dùng cẩn thận có cân nhắc đến các tình trạng bệnh lý căn bản và chừng độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19. Do đó, chúng tôi đề xuất rằng tác động đa đích của heparin như một loại thuốc chống vi rút, chống huyết khối và chống viêm trong giai đoạn đầu của COVID-19 có thể làm giảm đáng kể nhu cầu điều trị bằng dexamethasone trong thời đoạn đầu của bệnh này. Nếu điều trị tiêu chuẩn của heparin không bảo vệ được khỏi bệnh nặng, dexamethasone phải được vận dụng như một chất chống viêm mạnh để ngăn chặn tình trạng viêm không kiểm soát và trầm trọng hơn.
Giới thiệu
Hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng coronavirus 2 (SARS-CoV-2), tác nhân gây bệnh do coronavirus (COVID-19), đang chóng vánh lây lan trên toàn thế giới, là căn nguyên gây ra cái chết của hơn hai triệu người trên toàn cầu vào tháng 3 năm 2021 [Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), 2020]. COVID-19 nghiêm trọng xảy ra do các biến chứng, đốn ảnh hưởng đến phổi ( 1 ), tim ( 2 ) và thận ( 3 ), tác động thường xuyên hơn đến người già và bệnh nhân mắc một số bệnh đi kèm, như bệnh tim và tăng huyết áp, và thường tương quan với chừng độ nặng nhập viện đơn vị chăm chút (ICU), yêu cầu thở máy và tử vong ( 4 ). Số lượng bệnh nhân bệnh và tắt hơi tăng cao do COVID-19 đặt nó như một trường hợp khẩn cấp về coi ngó sức khỏe và nêu bật tính cấp thiết của việc thiết lập các chiến lược điều trị bằng thuốc hiệu quả để quản lý đại dịch.
Bệnh nhân COVID-19 nặng có khuynh hướng cho thấy lượng tuần hoàn tăng cao của các chất trung gian tiền viêm Interleukin-6 (IL-6), IL-8, IL-1β, và Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1) ( 5 ). dù rằng nồng độ IL-6, IL-8, và nguyên tố hoại tử khối u-α (TNF-α) trong huyết tương ở những bệnh nhân COVID-19 nặng có thể thấp hơn so với những đối tượng bị sốc nhiễm trùng và hao hao như ở những bệnh nhân khác trong dạng nguy khốn ( 6 ), kiểu hình bị viêm tương quan với tiên lượng COVID-19 kém và được tạo ra bởi cơn bão cytokine, một tình trạng đặc trưng bởi hội chứng hoạt hóa đại thực bào, giảm bạch huyết và xâm nhiễm tế bào đơn nhân nội tạng ( 7 ). Bên cạnh đó, nhiễm trùng SARSCoV-2 dẫn đến thương tổn nội mô ( 8 ) và giảm điều hòa thụ thể xâm nhập tế bào ACE2 ( 9 ), làm tăng thêm phản ứng viêm và tác động đến quá trình đông máu. Trong bối cảnh này, những bệnh nhân bị bệnh nặng có thể được hưởng lợi từ các liệu pháp chống viêm, bao gồm dexamethasone.
Đặc điểm thể tăng đông của chừng độ nghiêm trọng COVID-19 được minh họa bằng nồng độ Ddimer tăng liên tiếp ( 10 ), đông máu nội mạch lan tỏa (DIC) và rối loạn đông máu tiêu thụ tiếp theo ( 11 ) diễn tả ở những người bị ảnh hưởng. Những thay đổi này giải thích nguy cơ gia tăng phát triển các biến chứng đe dọa tính mạng, chả hạn như thuyên tắc phổi (PE) ( 12 ) và nhồi máu cơ tim ( 13 ), bởi nhóm này. Do đó, sử dụng thuốc chống đông máu heparin cũng có thể hữu ích để cải thiện kết quả trong những trường hợp nặng.
Các quá trình viêm và đông máu ảnh hưởng khăng khít với nhau theo nhiều cách, bao gồm thông qua nguyên tố mô (TF), hoạt hóa PAR phụ thuộc vào thrombin, Cơ quan thụ cảm giống như Toll (TLR) và hệ thống bổ thể ( 14 ). chừng độ tăng cao của các dấu hiệu tiền viêm COVID-19, chẳng hạn như IL-6 và IL-8, cũng làm tăng nguy cơ hình thành huyết khối ( 15 ). mức độ cao của IL-6 phá vỡ sự thăng bằng chất chống đông máu bằng cách tăng sự biểu đạt của các nhân tố đông máu và giảm mức độ của các chất ức chế hình thành huyết khối ( 16 ). IL-8 cũng tác động đến quá trình cầm máu, đổi thay đáng kể lượng fibrin và thrombin, và kích hoạt tiểu cầu ( 17 ). Một khi cường độ của các phản ứng viêm và quá trình đông máu ảnh hưởng đến tiên đoán của bệnh nhân COVID-19 nặng, việc điều tra hiệu quả của các thuốc chống viêm và chống đông máu có thể rất quan yếu trong việc giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do đại dịch COVID-19 gây ra. Trong tổng quan này, chúng tôi bàn thảo về việc dùng heparin chống đông máu và dexamethasone chống viêm như những công cụ đầy hẹn để quản lý bệnh nhân COVID-19 nặng.
Thuốc chống đông Heparin
Mối liên quan mới nổi giữa các sự kiện huyết khối tắc mạch và COVID-19 đã nâng cao hiểu biết mới về sinh lý bệnh của bệnh đại dịch. Vô số mục tiêu điều trị đã được đề xuất ưng chuẩn tri thức về các yếu tố chống đông / chống đông máu không cân bằng dẫn đến suy giảm hoạt động chống huyết khối nội sinh trong quá trình nhiễm SARS-CoV-2 ( 18–20 ). Giả thuyết ráo liên tưởng đến việc sử dụng các thuốc chống đông máu có thể khôi phục cân bằng nội môi huyết động và bảo vệ chống lại rối loạn đông máu được quan sát thấy. Dựa trên cơ sở đó, nghiên cứu về các loại thuốc chống đông máu được dùng luôn, đặc biệt là heparin, đã gia tăng trên toàn thế giới và dữ liệu sơ bộ cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn trong y học lâm sàng.
Heparin là một polysaccharide ban đầu được phân lập từ mô động vật có vú vào năm 1916 ( 21 ). Sau khi phát hiện ra, nghiên cứu ngày một tăng về cấu trúc hóa học phân tử và cơ chế hoạt động đã mang lại các dẫn xuất mới giúp cải thiện hiệu quả hoạt động chống huyết khối và giảm tác dụng phụ liên quan đến dạng heparin không phân đoạn (UFH) ( 22 ). UFH có can hệ đến tăng nguy cơ giảm tiểu cầu và loãng xương, gây ra nhu cầu theo dõi bệnh nhân nhiều hơn trong quá trình điều trị ( 23, 24 ). Qua đó, sự phát triển của heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) đã đạt được những ý kiến mới và hiện đang là thuốc chống đông máu được chọn lựa để điều trị và dự phòng các chứng rối loạn đông máu.
Cả UFH và LMWH đều có khả năng liên kết với glycoprotein kháng thrombin (AT), tăng cường sự bất hoạt AT của các enzym mạnh trong con đường đông máu, chẳng hạn như nhân tố Xa và yếu tố IIa (Thrombin). Sự phụ thuộc vào heparin của AT để ngăn chặn sự hình thành cục máu đông làm cho thuốc trở thành một chất chống huyết khối gián tiếp và sự vắng mặt của hoạt tính tiêu sợi huyết nội tại làm giảm sự phân hủy huyết khối khi chúng đã được hình thành ( 25, 26 ). Bên cạnh đó, heparin cũng tả một hoạt động điều hòa miễn nhiễm hích ( 27 ). Một trong những cơ chế được đề xuất là ức chế các phản ứng viêm khác nhau qua trung gian nguyên tố hoại tử-α (TNF-α), một cytokine chống viêm mạnh ( 28, 29 ). Kết quả là, hoạt động mau chóng và hiệu quả của heparin làm cho thuốc có khả năng chống lại chứng viêm, ngoài đặc tính chống đông máu của nó. Do đó, các bẩm khác nhau đã khám phá khả năng này chống lại nhiễm trùng SARS-CoV-2, trong đó cả sự ngắt quãng viêm và đông máu đều có thể dẫn đến một biến chứng trong quá trình tiến triển của bệnh.
Các báo cáo đã chỉ ra rằng bệnh nhân COVID-19 có mức độ tăng của dấu ấn sinh vật học đông máu và rối loạn chức năng miễn dịch nghiêm trọng có thể dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) và suy nội tạng, phản chiếu tỷ lệ tử vong tại bệnh viện cao. là 1:31 với khoảng tin cẩn (CI) là 95% ( 30–32 ). sử dụng mô hình động vật, sự lắng đọng tăng lên của collagen, fibrin và yếu tố von Willebrand có liên quan đến việc tăng cường hình thành huyết khối và thành lập nội mô trong COVID-19 ( 33 ). Hơn nữa, sự xuất hiện của các thay đổi thần kinh do huyết khối tĩnh mạch não cũng đã được ít ( 34, 35 ). Trong bối cảnh này, điều trị chống đông máu sớm đã được vận dụng và đã quan sát thấy sự giảm nồng độ D dimer, thở máy cấp cứu và giảm 24,2% tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân có rối loạn đông máu do nhiễm trùng huyết ( 30, 32, 36, 37 ) . Việc dùng liều UFH cao, chẳng hạn như 5.000 U, cho thấy khả năng bảo vệ quan yếu chống lại VTE do nhiễm trùng huyết, một biến chứng có ảnh hưởng lớn đến tiên đoán của bệnh nhân ( 32 ). Bên cạnh đó, các thể nghiệm lâm sàng đang diễn ra đang tụ họp vào điều trị bằng heparin hít cho bệnh nhân nhập viện có hoặc không cần thở máy, đặc biệt là do một số báo cáo đã đề cập đến vai trò bảo vệ của UFH khí dung chống lại sự lắng đọng fibrin trong phổi và thương tổn phổi ( 38, 39 ).
Bảng 1 Các nghiên cứu về điều trị bằng heparin đối với COVID-19.
|
Tác giả, năm, nghiên cứu thiết kế, quốc gia |
Số bệnh nhân |
Điều trị |
Đặc điểm bệnh nhân |
Kết quả |
|
Ranuci và cộng sự, 2020; Nhóm thuần tập tiềm năng; Ý |
16 |
dùng phác đồ điều trị ngừa huyết khối chuyên sâu với LMWH, antithrombin và clopidogrel |
Bệnh kèm theo: 5% - béo phì (BMI 30 kg / m2); 20% bệnh tiểu đường; 16% CDV |
56,3% với tiến triển về hồ sơ đông máu thường ngày, sau khi tăng phòng ngừa huyết khối ở ngày thứ 14 |
|
Tang và cộng sự, 2020; Đoàn hệ hồi cứu; Trung Quốc |
449 |
dùng đề phòng huyết khối UFH hoặc LMWH |
Bệnh kèm theo: tăng áp huyết 40%; 21% bệnh tiểu đường và 9,1% CDV |
Giảm 20% tỷ lệ tử vong khi bệnh nhân có D-dimer vượt quá 3,0 μg / mL và được điều trị bằng heparin |
|
Zhang và cộng sự, 2020; Đoàn hệ hồi cứu; Trung Quốc |
143 |
ngừa bằng LMWH |
Tuổi: 63 y; Bệnh đi kèm: béo phì: 24,9 kg / m2 - 35,8%; 39,2% tăng áp huyết; 18,2% bệnh tiểu đường |
8,8% DVT (cả thảy bệnh viện) |
|
Middeldorp và cộng sự, 2020; Đoàn hệ hồi cứu; Hà Lan |
198 |
đề phòng LMWH tiêu chuẩn và gấp đôi |
Tuổi: 61 y; BMI: 27 kg / m2 |
GW: PE 6,6%, DVT 13% ICU: PE 15%, DVT 32% |
|
Llitjos và cộng sự, 2020; Đoàn hệ hồi cứu; Pháp |
26 ICU |
31% LMWH đề phòng, 69% điều trị |
Tuổi: 68 y; Cơ địa: Tăng huyết áp: 85% |
|
|
Helms và cộng sự, 2020; Đoàn hệ ngày mai đa trọng điểm; Pháp |
150 ICU |
70% LMWH phòng ngừa, 30% điều trị |
Tuổi: 63 y; Bệnh kèm theo: Tiểu đường: 22,1% |
16,7% PE; 2,6% ATE |
|
Fauvel và cộng sự, 2020; Đoàn hệ hồi cứu Muticentric; Pháp |
1,240 nonICU |
8,4% LMWH dự phòng; 11% UFH phòng ngừa |
Tuổi: 64 y; Bệnh đi kèm: tăng áp huyết 45,4%; 21,7% tiểu đường; |
8,3% VTE |
|
Lodigiani và cộng sự, đoàn hệ hồi cứu; Ý |
327 |
40,7% LMWH phòng ngừa; 22,6% UFH đề phòng |
Tuổi: 68 y; Bệnh đi kèm: 29,8% BMI 30 kg / m2; Tăng áp huyết 44,3%; 18% bệnh tiểu đường |
6,4% VTE |
|
Klok và cộng sự, 2020; Đoàn hệ hồi cứu; Hà Lan |
184 ICU |
Nadroparin (2.850 IUod * tăng một số lên 5.700 IUbd) |
Tuổi: 64 y; Bệnh kèm theo: béo phì |
31% VTE |
|
Van Haren và cộng sự, 2020; Nhóm thuần tập tiềm năng; Úc, Anh, Argentina, Brazil và Ai Cập |
712 |
UFH khí dung hít vào (và liều chăm sóc tiêu chuẩn 25.000 IU) |
Tuổi: 18 tuổi trở lên không cần thở máy tức tốc |
|
|
Van Haren và cộng sự, 2020; Nhóm thuần tập tiềm năng; Úc, Ireland, Mỹ, Tây Ban Nha và Vương quốc Anh |
202 ICU |
UFH khí dung (25.000 IU) |
Tuổi: 18 tuổi trở lên có diễn đạt giảm oxy máu và mờ phổi cấp tính |
ATE, arterial thromboembolic events; DVT, deep vein thrombosis; ICU, intensive care unit; MWH, low molecular weight heparin; PE, pulmonary embolism; VTE, venous thromboembolism; UEDVT, upper extremity deep vein thrombosis. *5,700 IUod for patients 100 kg.
Việc dùng đường dùng này có thể cung cấp trực tiếp UFH đến vi môi trường phổi, là một cơ chế tiềm năng để làm mềm quá trình tăng đông cục bộ và quá trình viêm nhiễm, ngăn ngừa tác hại toàn thân của việc điều trị bằng thuốc chống đông máu. Các thể nghiệm lâm sàng đang tiến hành và các thí điểm chính đang được đề cập ở trên được tóm tắt trong Bảng 1.
Cần nhấn mạnh tầm quan trọng của việc chỉ định LMWH và UFH cho cả đề phòng và điều trị sớm, một khi các thuốc này không có khả năng thúc đẩy quá trình tiêu sợi huyết của huyết khối đã hình thành từ trước trong mô. Nhận thức được thực tại này, sự phối hợp giữa heparin và thuốc tiêu sợi huyết có thể có hiệu quả trong điều trị các trường hợp nặng, một khi tiêu huyết khối cũng mang lại ích lợi lâm sàng chống lại thuyên tắc phổi nặng ( 40 ).
Ngoài tác dụng dự định của heparin trong việc ngăn ngừa sự hình thành cục máu đông duyệt y việc ức chế gián tiếp con đường đông máu, các đặc tính khác do các thuốc này cung cấp có thể là chìa khóa cho dữ liệu tích cực về hiệu quả của chúng so với các thuốc nhắm đích đơn lẻ. Tình trạng viêm trầm trọng hơn cũng được tìm thấy trong các trường hợp COVID-19 nghiêm trọng, đặc biệt là qua trung gian sinh sản không kiểm soát của các cytokine tiền viêm như interleukin-6 (IL-6), interleukin-8, protein-1 hóa trị đơn bào (MCP-1) , và TNF-α trong hội chứng giải phóng cytokine ( 41, 42 ). Nghiên cứu đã nhấn mạnh việc nhắm mục tiêu TNF-α quan yếu như thế nào để có tiên đoán tốt hơn chống lại rối loạn chức năng cytokine do COVID-19 gây ra, một khi sự phong tỏa của nó có thể làm giảm cả dấu ấn sinh vật học viêm và huyết khối ( 43 ). Trong bối cảnh này, các thưa đã chỉ ra rằng cả LMWH và UFH đều làm mềm các phản ứng viêm do TNF-α gây ra, chả hạn như sinh sản IL-6 và IL-8 hiệp ( 28, 44, 45 ). Hiệu ứng này có thể xảy ra duyệt y sự ức chế UFH của yếu tố phiên mã hạt nhân-κB (NF-κB) kết liên với DNA, đây là một quá trình quan trọng đối với một loạt các con đường tín hiệu cytokine ( 44 ). Bên cạnh đó, một phần không chống đông máu của enoxaparin được ít là chất ức chế một phần giải phóng IL-6, cho thấy rằng khuôn khổ tín hiệu được chỉ định cho cytokine này có thể được giảm thiểu khi có LMWH ( 46 ). Thật vậy, một tổng quan hồi cứu đã chứng minh rằng điều trị các trường hợp COVID-19 bằng LMWH làm giảm sinh sản quá mức IL-6, do đó là một chọn lựa điều trị quan trọng cần được xem xét, một khi tình trạng viêm và rối loạn đông máu có liên tưởng chặt với nhau ( 37 ). Các nghiên cứu cũng đã luận bàn rằng những đảo lộn về các tác nhân gây viêm tạo thành dòng bổ thể có thể được điều chỉnh trong thời gian bị bệnh COVID-19 ( 47, 48 ). Nó đã được chứng minh rằng hệ thống bổ thể đóng một vai trò trong tổn thương nội mô do SARS-CoV-2 gây ra ở khỉ rhesus ( 33 ). Do đó, điều quan yếu cần làm nổi trội là UFH và LMWH cũng liên kết với các protein bổ sung và làm giảm hoạt động của dòng cổ điển, do đó là những tác nhân gây ra các phản ứng chống viêm phê duyệt con đường này ( 49, 50 ).
Các chất trung gian lipid eicosanoid đã được xác định là tác nhân quan trọng trong quá trình viêm đường hô hấp do vi rút gây ra ( 51 ), như được quan sát thấy trong bệnh Cúm ( 52 ) và nhiễm trùng tiểu phế quản do vi rút hợp bào hô hấp nặng cấp tính ( 53 ). Tế bào biểu mô phế quản ở người và bạch cầu thường trú của phổi là nguồn quan yếu của leukotriene B4 (LTB4), một chất trung gian tiền viêm mạnh có liên tưởng chặt đến hoạt hóa bạch cầu trung tính ( 54 ). Một đánh giá gần đây đã nhấn mạnh mối can hệ giữa găng lưới nội chất do SARS-CoV-2 gây ra với sự kích hoạt con đường eicosanoid, có thể làm tăng cơn bão tiền viêm liên can đến COVID-19 ( 55 ). Trong bối cảnh này, các báo cáo trước đây đã chỉ ra rằng heparin có khả năng ức chế tín hiệu LBT4, do đó làm dịu phản ứng viêm được gán cho phân tử này ( 56 ). Bên cạnh đó, sự co thắt phế quản do tăng thông khí đã được giảm bớt ưng chuẩn việc ức chế sinh sản eicosanoids bởi heparin ở mô hình động vật ( 57 ). xem xét thương tổn đa cơ quan do COVID-19 gây ra duyệt quá trình viêm siêu vi, vô khối tác dụng điều hòa miễn nhiễm của heparin ngoài đặc tính chống đông máu còn cải thiện khả năng chống lại bệnh đại dịch này.
Một cách tiếp cận khác đang được bàn thảo rộng rãi là tiềm năng kháng vi-rút do heparin cung cấp. Trước đại dịch COVID-19, hoạt tính kháng vi rút của thuốc ngày nay đã được quan sát thấy trong các mô hình thí điểm và vi rút khác nhau, chả hạn như vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và vi rút Herpes Simplex (HSV) ( 58, 59 ). Tác dụng kháng vi rút này của heparin có thể liên quan đến sự cạnh tranh trực tiếp để kết liên với các thụ thể glycoprotein của tế bào hoặc ưng chuẩn việc làm dịu các tác dụng có hại do nhiễm trùng, như đã được chứng minh đối với virus Zika ( 60 ). ngày càng có nhiều chứng cớ cho thấy heparin cũng có tác dụng kháng virus đối với SARS-CoV-2. Một báo cáo đã chỉ ra rằng khả năng xâm nhập tế bào của vi rút có thể bị ảnh hưởng khi có mặt của heparin ( 61 ). Trong nghiên cứu này, người ta nhận thấy rằng các dẫn xuất heparan sulfat (HS), như UFH và LMWH, ở nồng độ khả thi cho áp dụng lâm sàng, gây ra sự đổi thay cấu trúc của protein SARS-CoV-2 Spike, một phân tử trung tâm cho sự xâm nhập tế bào của vật chủ. Một bản in trước khác đã chứng minh rằng UFH cũng có khả năng ảnh hưởng đến sự thâm nhập của SARS-CoV-2 vào tế bào chủ, tác động đến các thông số lây nhiễm của nó ( 62 ). Hơn nữa, một phân tích so sánh trong ống nghiệm cho thấy UFH có tiềm năng kháng virus cao hơn đối với SARS-CoV2, cho thấy rằng nó có thể có lợi hơn LMWH ( 63, 64 ). Người ta cũng nhận thấy vai trò quan yếu của kết liên HS tế bào với SARS-CoV-2, xúc tiến sự thay đổi cấu trúc protein S và liên kết với thụ thể ACE-2, cho thấy rằng HS có thể là thụ thể cốt lõi cho sự thâm nhập của virus ( 65 ). Trong bối cảnh này, UFH cũng được báo cáo là tác nhân ngăn chặn sự tương tác này giữa phân tử HS tế bào với SARS-CoV-2, củng cố hoạt tính kháng vi-rút của nó.
Mặc dù chứng cứ kháng vi-rút của cả LMWH và UFH chống lại SARS-CoV-2 vẫn còn nguyên sơ, các hoạt động bảo vệ khác chống lại các biến chứng COVID-19 đã rõ ràng. Phương pháp trị liệu lý tưởng để điều trị những căn bệnh phức tạp như vậy cũng là dùng một phân tử đa đích có khả năng phục hồi các con đường khác nhau bị ảnh hưởng bởi SARS-CoV-2. Tác dụng chống đông máu, chống viêm và kháng vi-rút do heparin cung cấp làm tăng quan điểm của việc dùng các loại thuốc này để tạo ra tiên lượng tốt hơn cho những người bị ảnh hưởng bởi COVID-19 (Hình 1). coi xét các phát hiện rằng tác dụng kháng vi rút của UFH có thể mạnh hơn LMWH, liều lượng tuyển lựa phải được quyết định cẩn thận, một khi UFH có nguy cơ chảy máu cao hơn LMWH. Để tránh nguy cơ gia tăng, liều lượng thích hợp nhất cho cả UFH và LMWH là chế độ chăm sóc tiêu chuẩn, có thể được điều chỉnh theo chỉ số khối cơ thể (BMI) và chức năng thận ( 66 ). Bên cạnh đó, các yếu tố nguy cơ gây chảy máu phải được coi xét trước khi kê đơn thuốc chống đông máu làm thuốc dự phòng. Hơn nữa, UFH khí dung là một khả năng tuyệt vời để cải thiện hiệu suất của thuốc hiện tại bằng cách hướng tác dụng đến vị trí cần thiết nhất và giảm nguy cơ tác động không mong muốn xuất hành đông máu toàn thân.
Corticosteroid Dexamethasone
Dựa trên dữ liệu lâm sàng hiện có, khoảng 20% bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 phát triển Hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS), đặc trưng bởi các thay đổi bệnh lý phổi như tăng không gian chết và giảm oxy ( 67–69 ). Sự giải phóng ào ạt các cytokine tiền viêm và chemokine ( 5 ), rối loạn đông máu và huyết khối vi mạch ( 5, 10 ), hình thành màng hyalin ( 68, 70 ), và bẫy ngoại bào bạch huyết cầu trung tính DNA nội mạch (NETs) ( 71 ) hiện được thể hiện là những nguyên tố góp phần gây ra thương tổn phế nang lan tỏa thường được hiển thị trong ARDS can dự đến COVID-19.
Hình 1 Tác dụng điều trị của Heparin trong COVID-19. Nhiễm trùng phổi do SARS-CoV-2 có thể kích hoạt quá trình viêm toàn thân, quá trình này cũng liên quan đến sự gia tăng các yếu tố gây đông máu được tìm thấy trong các trường hợp nghiêm trọng của COVID-19. Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) cho thấy tác dụng theo 3 cách chính: 1. Tác dụng kháng virus: sự xâm nhập của SARS-CoV-2 trong tế bào nội mô và biểu mô phụ thuộc vào sự tương tác của nó với bề mặt tế bào heparan sulfat; do đó, sự gắn kết của heparin với protein đột biến của virus có thể ức chế sự tương tác này, làm giảm sự thâm nhập của tế bào virus. Heparin đã cho thấy tác dụng kháng vi-rút của nó đối với các vi-rút khác như HIV (cạnh tranh cho thụ thể) và ZIKV (tác động gián tiếp, loại bỏ tác dụng gây độc tế bào do vi-rút gây ra). 2. Tác dụng chống đông máu: sự hình thành cục máu đông không kiểm soát được có thể được kiểm soát bởi chức năng chống đông máu vốn có của heparin, qua trung gian tương tác của heparin và glycoprotein chống thrombin-3 (AT3), tăng cường sự bất hoạt AT3 của thrombin, một nhân tố cấp thiết cho hình thành huyết khối. 3. Tác dụng chống viêm: heparin có tác dụng chống viêm được biết đến rộng rãi, đốn hủy bỏ các chất trung gian gây viêm, chả hạn như TNF-α, IL-6, và LTB4, làm giảm sự chuyển di và kích hoạt các tế bào miễn dịch, ngăn ngừa phản ứng viêm toàn thân. ACE2, Angiotensin-converting enzyme 2; APC, activated protein C; AT3, Antithrombin-III; CK, creatine kinase; CRP, C-reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate; HS, heparan sulfate; IL, interleukin; LDH, lactate dehydrogenase; PAI-1, Plasminogen activator inhibitor 1, TF, Tissue factor, TFPI, Tissue factor pathway inhibitor; TNF, Tumor necrosis factor; VII, Factor VII.
biểu hiện nhất quán ở bệnh nhân ARDS, sự hình thành màng hyalin ở phổi làm cản trở sự bàn thảo khí, hạn chế hoạt động bề mặt, gây xơ hóa phổi và gây ra huyết khối vi mạch phổi ( 72, 73 ). Các yếu tố khác ứng phó với sự hình thành huyết khối và tình trạng viêm khi khởi phát ARDS là bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính DNA nội mạch (NET) và NETosis ( 71, 74 ). Ngoài bạch cầu trung tính, các yếu tố nguy cơ liên can đến việc hình thành ARDS ở bệnh nhân COVID-19 là tuổi lớn hơn, rối loạn chức năng cơ quan và rối loạn đông máu ( 75 ). Việc quản lý cơn bão cytokine và chemokine trong COVID-19 đại diện cho một điểm quan trọng và gây bàn cãi ( 76 ), xem xét rằng việc sử dụng các loại thuốc chống viêm toàn thân có thể ức chế thương tổn mô hoặc hạn chế miễn dịch qua trung gian tế bào ( 77, 78 ) .
Glucocorticoids (GCs) là hormone steroid có cội nguồn từ quá trình chuyển hóa cholesterol. Cả hai dạng GC nội sinh và tổng hợp đều có chung một cấu trúc hóa học ưa béo cho phép phân tử này thực hành một loạt các tác động nội tiết trong cơ thể sinh vật ( 79 ). ngày nay, các GC tổng hợp, chả hạn như dexamethasone, đã bị đổi thay để cải thiện đáng kể tính đặc hiệu, sinh khả dụng và hiệu lực, dẫn đến hiệu quả cao hơn so với con đường tín hiệu nội sinh ( 80 ). Tiềm năng ức chế miễn nhiễm được biết đến của dexamethasone đã làm cho phân tử chống viêm này trở thành liệu pháp hàng đầu cho một số bệnh viêm nhiễm, chẳng hạn như rối loạn tự miễn nhiễm và nhiễm trùng đường hô hấp ( 81 ).
Cơ chế hoạt động của dexamethasone được đặc trưng bởi sự gắn kết độc quyền với thụ thể GC tế bào cổ điển (cGCR), cung cấp phần đông các tác dụng chống viêm ( 82 ). Thuốc có thể làm giảm quá trình viêm bằng cách kiểm soát phiên mã của nhiều gen gây viêm mã hóa cytokine, các phân tử kết dính tế bào và các thụ thể liên quan đến viêm ( 83 ). Dexamethasone có hệ trọng đến việc giảm tính thấm của mao mạch, ngoài ra còn làm giảm sự chuyển di của bạch huyết cầu trung tính và tế bào lympho vào các vị trí viêm ( 84–86 ). Một ưu điểm quan yếu của thuốc hiện tại là thời gian bán hủy kéo dài trong cơ thể, có thể làm giảm thời gian điều trị so với các GC thay thế ( 74 ). Liều chọn lọc dựa trên hiệu quả mong muốn, một khi liều thấp có hệ trọng đến điều biến chống viêm và liều cao hơn có liên can đến hoạt động ức chế miễn dịch ( 87 ).
Như đã bàn thảo trước đây, GC nội sinh là trung tâm của cân bằng nội môi chuyển hóa và các hiện tượng viêm hệ thống trong quá trình tu chỉnh mô và loại bỏ mầm bệnh ( 88 ). Do thực tiễn này, việc tiếp thu GC tổng hợp ngoại sinh trong thời gian dài có thể gây ra các tác dụng phụ, chả hạn như cực kỳ ngừng phản ứng viêm, dẫn đến khả năng bị nhiễm trùng thứ phát cao hơn ( 87, 89 ). Bên cạnh đó, GC đóng một vai trò trong quá trình chuyển hóa glucose thông qua sự thay đổi tín hiệu insulin, dẫn đến giảm tiếp nhận và tăng nồng độ glucose plasmatic ( 90 ). Sự can thiệp vào quá trình thảo luận chất này làm nảy sinh tình trạng kháng insulin (IR) do dùng thuốc GCs tổng hợp quá mức hoặc kéo dài, có thể tiến triển thành bệnh tiểu đường loại 2 (T2D) và các rối loạn chuyển hóa khác ( 91, 92 ). Vì lý do này, thuốc GCs tổng hợp cần được xử lý cẩn thận, tránh các biến chứng hơn là tác dụng điều trị.
Lúc đầu, không rõ liệu những bệnh nhân được chẩn đoán mắc COVID-19 có thể tận dụng lợi thế của việc sử dụng dexamethasone hay không, đặc biệt là khi lưu ý đến các điểm nêu trên ( 93 ). Các thưa đã chỉ ra rằng thuốc dexamethasone chống lại bệnh viêm phổi do cúm, SARS-CoV-1 và coronavirus hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS-CoV) gây ra những tác hại có thể ảnh hưởng tiêu cực đến tiên đoán bệnh ( 94-97 ). Tuy nhiên, đặc biệt ở những bệnh nhân phát triển ARDS trong thời gian dùng COVID-19, điều trị bằng dexamethasone cho thấy có hiệu quả trong việc điều chỉnh giảm viêm toàn thân và phổi, hồi phục cân bằng nội môi mô bằng cách tăng tốc độ phân giải thương tổn phế nang lan tỏa, dẫn đến bảo vệ chống lại rối loạn chức năng cơ quan ngoài phổi ( 98, 99 ). Bên cạnh đó, các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đã chứng minh rằng sự mô tả GR-α trong tế bào tủy của dịch rửa phế quản phế nang có can hệ đến việc bảo vệ đáng kể chống lại các triệu chứng COVID-19 nghiêm trọng, đặc biệt là phê duyệt việc giảm NETosis và viêm bạch huyết cầu trung tính ở phổi ( 100 ). Lưu ý, khi phổi đã bị thương tổn, tỷ lệ tử vong trong trường hợp COVID-19 là cao ( 101 ). Nếu dexamethasone có thể làm giảm bớt tiến triển lâm sàng ở giai đoạn này, thì liệu pháp có thể làm giảm các trường hợp bệnh nặng và do đó giảm tỷ lệ tử vong trong trường hợp của COVID-19 ( 102 ). Một kịch bản so sánh về sự tiến triển của COVID-19 khi có và không có dexamethasone đã được tóm tắt (Hình 2).
Hình 2 Sự tiến triển khác biệt của COVID-19 khi có và không có dexamethasone. Trong trường hợp không có phương pháp điều trị chống viêm, rối loạn chức năng phổi do COVID-19 gây ra sẽ được kích hoạt bởi sự tăng cường hoạt động của các đại thực bào phế nang bị nhiễm SARS-CoV-2 và các tế bào miễn dịch (bạch cầu đơn nhân, bạch huyết cầu hạt, Đại thực bào, bạch cầu trung tính) đến môi trường xung quanh phổi, điều này dẫn đến sự bài xuất ồ ạt của các chất trung gian gây viêm (TNF, IL-17, IL-6, IL-1b, IL-18) trong quá trình phóng thích cơn bão cytokine. Quá trình viêm kéo dài làm tăng sự thâm nhập của nguyên bào sợi và nguyên bào sợi trong quá trình hình thành mô sẹo, làm mất chất hoạt động bề mặt phổi thiên nhiên và tăng dịch phế nang. Dùng dexamethasone có thể có lợi thông qua việc làm giảm sự xuất hiện của bão cytokine và sự xâm nhập vào phổi của bạch cầu, làm giảm xơ hóa mô và tàng trữ dịch phế nang. Tuy nhiên, glucocorticoid này có liên tưởng đến ức chế miễn dịch, tăng áp huyết và đường huyết là những tác dụng phụ chính. Do đó, nó có thể gây bất lợi cho một số nhóm, bao gồm các trường hợp COVID-19 không nghiêm trọng, bệnh nhân tiểu đường và các đối tượng tăng áp huyết.
Đối mặt với kịch bản phức tạp của những bệnh nhân bị bệnh nặng với COVID-19, các phác đồ đa dạng dùng các phương pháp điều trị bổ sung ( 94 ) đã được phát triển, một số trong số họ sử dụng GC để điều trị bệnh nhân nhập viện với COVID-19 ( 103 ). Các thành viên của WHO và Hiệp hội Lồng ngực Trung Quốc có quan điểm trái ngược nhau về việc dùng corticosteroid trong COVID-19 ( 104 ). Theo hướng dẫn của WHO, dexamethasone chỉ nên được sử dụng trong điều kiện thể nghiệm lâm sàng ( 105 ). Russell và các đồng nghiệp kết luận rằng không có lý do gì để đợi mong rằng những người bị COVID19 sẽ được lợi khi điều trị bằng corticosteroid, dựa trên việc tăng tỷ lệ tử vong và nguy cơ nhiễm trùng thứ phát trong bệnh cúm, suy giảm khả năng thanh thải SARS-CoV và MERS-CoV ( 93 ). Tuy nhiên, tiềm năng cao của dexamethasone trong việc giảm thiểu cơn bão cytokine đã mang lại các đề xuất để khắc phục tình trạng suy giảm khả năng thanh thải của virus và tăng nguy cơ phát triển các bệnh nhiễm trùng thứ phát, và các thí điểm lâm sàng chính đang tiến hành được tóm lược trong Bảng 2.
Bảng 2 Các nghiên cứu về dexamethasone đối với COVID-19.
|
Tác giả, năm, nghiên cứu thiết kế, nhà nước |
Số bệnh nhân |
Điều trị |
Đặc điểm bệnh nhân |
Kết quả |
|
Selvaraj và cộng sự, Chuỗi trường hợp; Hoa Kỳ |
23 |
Dexamethasone: 4 mg |
Tuổi: 60 tuổi; Bệnh đi kèm: tăng huyết áp 38,09%; 61,9% tiểu đường; BMI: 28,68 kg / m2 |
CS ngăn chặn sự tiến triển của suy hô hấp do thiếu oxy ở những bệnh nhân bị bệnh từ trung bình đến nặng |
|
Nhóm bình phục 2020; Đa tâm; thí nghiệm nhãn mở có kiểm soát; Vương quốc Anh |
6,425 |
Dexamethasone (6 mg 1 lần/ngày - 10 ngày) |
Tuổi: 66,1 tuổi; Bệnh đi kèm: 24% đái tháo đường; 27% CĐV; 21% phổi mạn tính 56% mắc bệnh song song |
Trong nhóm dexamethasone, tỷ lệ tử vong thấp hơn ở nhóm coi ngó thường nhật ở bệnh nhân được IMV |
|
Tomazini và cộng sự, 2020; thí điểm lâm sàng đa tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, thí nghiệm lâm sàng; Brazil |
299 |
Dexamethasone (10 mg – 5 ngày) |
Tuổi: 61 tuổi: Bệnh đi kèm: 60,3% tăng áp huyết; 37,8% tiểu đường; 30,5% béo phì |
Việc sử dụng dịch vụ chăm nom tiêu chuẩn so với chỉ coi sóc tiêu chuẩn đã làm tăng đáng kể số ngày không có máy thở trong hơn 28 ngày. |
AKI, acute kidney injury; ARDS, acute respiratory distress syndrome; CDV, cardiovascular diseases; CS, corticosteroids; ICU, intensive care unit; IMV, invasive mechanic ventilation; MTP, methylprednisolone; NIV, non-invasive ventilation; Pts, patients; UK, United Kingdom; USA, United States America; y, years.
Kết quả sơ bộ của một thí nghiệm nhãn mở, ngẫu nhiên, có đối chứng, được tiến hành ở Vương quốc Anh ủng hộ việc sử dụng dexamethasone. Trong thể nghiệm này, nhánh Dexamethasone bao gồm 2.104 bệnh nhân nhận 6 mg dexamethasone (uống hoặc tiêm tĩnh mạch) một lần mỗi ngày trong tối đa 10 ngày và 4.321 bệnh nhân được trông nom tiêu chuẩn. Dexamethasone làm giảm 35% tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân thở máy xâm nhập. Bên cạnh đó, phân tách tổng hợp tiềm năng từ Nhóm công tác Đánh giá chứng cứ nhanh của WHO cho Liệu pháp COVID-19 (REACT) đã khuyến nghị việc dùng độc lập corticosteroid ở bệnh nhân COVID-19. Một mối tương quan quan trọng giữa việc sử dụng GC toàn thân và giảm tỷ lệ tử vong đã được tìm thấy ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với COVID-19 ( 106 ). Selvaraj và cộng sự. mỏng rằng việc sử dụng dexamethasone trong thời gian ngắn của bệnh nhân nhập viện với COVID-19 được dung nạp tốt và làm tăng tiên đoán của bệnh nhân ( 107 ).
dù rằng dexamethasone hẹn hiệu quả đối với COVID-19 nghiêm trọng, vẫn có những lo ngại về việc kê đơn thuốc chống viêm này cho các trường hợp sứ. Cho đến nay, các dữ liệu có sẵn cho thấy vai trò có lợi của việc điều trị bằng dexamethasone trên bệnh nhân nhập viện, đặc biệt là đối với những người được điều trị bằng oxy tích cực ( 108, 109 ). Một lời giảng giải khả thi có thể dựa trên mối can dự giữa quá phát viêm và sự phát triển của thương tổn phổi, làm tăng tính cần thiết cho ICU. Tình trạng viêm quá mức cần được xử lý bằng cách điều trị kháng viêm mạnh, có thể tiếp cận bằng liệu pháp dexamethasone. Trong trường hợp không xảy ra quá trình viêm không thăng bằng như trong thời đoạn đầu của bệnh, điều trị bằng dexamethasone có thể làm rối loạn sự phát triển miễn nhiễm tự nhiên của vật chủ và làm giảm phản ứng chống vi rút, điều này có thể dẫn đến chậm thanh thải vi rút.
Bên cạnh sự suy giảm khả năng thanh thải virus đã được bàn bạc trước đây khi ứng dụng trong tuổi đầu của bệnh ( 95 ), nguy cơ nhiễm trùng thứ cấp ngày càng tăng can hệ đến liều cao GC toàn thân đã được nhận thấy ( 87, 89 ). Một mỏng hệ trọng đến bệnh siêu nhiễm giun lươn, một bệnh do tuyến trùng bị bỏ quên, đã đưa ra mối quan hoài hiện thời về việc dùng dexamethasone mà không sử dụng đồng thời vermifuge ( 110 ).
Bên cạnh đó, việc điều chỉnh chuyển hóa glucose của GCs dẫn đến việc chăm nom tích cực cho bệnh nhân đái tháo đường trong quá trình điều trị ( 92 ). Như đã thảo luận trên toàn thế giới, bệnh tiểu đường là một nhân tố nguy cơ chính đối với điều trị COVID-19 nghiêm trọng và dexamethasone ở những người này có thể liên hệ đến sự phát triển của tình trạng tăng đường huyết ( 111–113 ). Nồng độ glucose trong máu tăng lên có thể liên can đến tiên lượng xấu của bệnh, coi xét phát hiện gần đây về sự phụ thuộc của SARS-CoV-2 của glucose đối với sự nhân lên của virus trong ống nghiệm ( 114 ). Khi tăng nồng độ glucose, tải lượng vi rút tăng song song, có lợi cho nhiễm trùng và chừng độ nghiêm trọng của bệnh ( 114 ). Bên cạnh đó, bệnh nhân tăng huyết áp, những người cũng có nguy cơ bị COVID19 mức độ nghiêm trọng, nên được theo dõi liên tục trong khi điều trị bằng dexamethasone, một khi thẳng thớm quan sát thấy tăng huyết áp do GCs ( 115 ). Liều dexamethasone cao có liên quan đến việc tăng giữ natri, dẫn đến tăng áp huyết, ngoại giả còn làm đổi thay thăng bằng nội môi dây thần kinh ngoại vi ( 87, 116, 117 ). Hiệu ứng này có thể dẫn đến các biến chứng hơn là điều trị bằng COVID-19, làm tăng nguy cơ tử vong liên hệ của những người bị ảnh hưởng.
Kết luận
Các trường hợp nghiêm trọng của COVID-19 được đánh dấu bằng tình trạng viêm dữ dội và sự hiện diện của các biến cố huyết khối. Tình trạng viêm trầm trọng hơn làm trung gian cho cơn bão cytokine đặc trưng được quan sát thấy trong COVID-19 nghiêm trọng, và các cục máu đông trong phổi có thể làm ảnh hưởng đến quá trình oxy hóa, dẫn đến kết quả lâm sàng của nhiễm SARS-CoV-2 trở nên tệ lậu hơn. Một số ít gần đây đã chứng minh tác dụng có lợi của việc dùng heparin / heparin trọng lượng phân tử thấp và corticosteroid, chẳng hạn như dexamethasone, đối với tỷ lệ tử vong ở COVID-19.
Tác dụng thuận lợi và thành công của việc điều trị căn bản bằng heparin đối với bệnh nhân COVID-19 có thể được giảng giải không chỉ bởi đặc tính chống đông máu của nó mà còn do cơ chế không chống đông máu của nó, bao gồm các hoạt động chống vi rút và chống viêm như (I) giảm Sự thâm nhập tế bào chủ của SARS-CoV-2, (II) ức chế cytokine và chemokine gây viêm, (III) ức chế tính thấm thành mạch và sự di chuyển của bạch cầu.
Bất chấp vai trò gây tranh biện của corticosteroid trong điều trị các bệnh lây nặng, một số nghiên cứu lâm sàng đã cung cấp càng ngày càng nhiều chứng cứ cho thấy dexamethasone có thể hoạt động rộng rãi như một phương pháp điều trị sẵn có cho những bệnh nhân bị bệnh nặng nhất với COVID-19. Tuy nhiên, nhiều câu hỏi quan yếu về mặt lâm sàng vẫn còn bỏ ngỏ và việc xác định thời gian bắt đầu điều trị tối ưu, liều lượng và thời gian điều trị dexamethasone có thể được xem xét để tránh các tác dụng phụ nghiêm trọng trong quá trình quản lý COVID-19.
Trong khi UFH hoặc LMWH được chỉ định làm thuốc dự phòng cho thời đoạn đầu của bệnh, có thể làm giảm sự hình thành cục máu đông bên cạnh việc loại bỏ sự thâm nhập của tế bào vi rút, dexamethasone chỉ được kê đơn cho những trường hợp nặng, khi bệnh đạt đến thể viêm nặng.
Có tính đến điều này, chúng tôi gợi ý rằng tác động đa mục tiêu của heparin như một loại thuốc chống vi rút, chống huyết khối và chống viêm trong tuổi đầu của COVID-19 có thể làm giảm đáng kể nhu cầu điều trị dexamethasone trong tuổi đầu của bệnh này. Nếu điều trị tiêu chuẩn của heparin không bảo vệ được khỏi bệnh nặng, dexamethasone phải được áp dụng như một chất chống viêm mạnh để ngăn chặn tình trạng viêm không kiểm soát và trầm trọng hơn.
Nhìn chung, sự phối hợp giữa heparin chống đông máu và corticosteroid dexamethasone có thể là một dụng cụ điều trị rất hiệu quả và đầy hứa trong việc tránh các biến chứng COVID-19 khi sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh nặng.
Hanya blogger biasa yang suka berkelana di dunia maya mencari seonggok informasi yang kiranya dapat berguna untuk dirinya. Terimakasih telah membacanya.
